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肺癌在我国被称为癌症中的“头号”，其中非小细胞肺癌（nsclc）作为肺癌的“绝大多数”，约占肺癌病例的85%。晚期肺癌尤其是四期肺癌患者总体生存期较短，其中大部分患者存活时间只有三年左右。
近日，肿瘤领域医学期刊《clinical lung cancer》发表了一篇非常有价值的病例报告。根据报告内容，1例71岁的晚期非小细胞肺癌患者，在治疗期间连续进行了7次液体活检，并接连使用了一代、二代、三代alk抑制剂，目前生存时间已经超过4年！
nsclc的液体活检有何依据？
我们知道，基因检测对于癌症靶向药物的精准使用非常重要。目前，临床上通过手术或穿刺的方法获取患者的肿瘤组织样本进行基因检测。
然而，会有一些患者因身体情况太差无法手术或穿刺，又或者肿瘤位置导致取样困难，比如肺癌的骨转移。这个时候就要考虑到液体活检。
液体活检通过体外无创抽血的方式获取肿瘤脱落在血液中循环的ctdna，以此来判断肿瘤的基因突变情况。相比传统肿瘤组织活检，液体活检具有许多优势，包括无创，可以多次取样，可同时检测多个肿瘤等等。
其实，根据去年10月发表在国际肿瘤学顶级期刊《jama oncology》上的一项前瞻性研究，美国宾夕法尼亚大学abramson癌症中心的专家就已经提出，基于血液的基因分型检测应纳入非小细胞肺癌（nsclc）患者的临床常规管理中。
这项研究也是迄今为止正式评估液体活检能否作为常规检测手段影响临床治疗决策规模最大的一项研究。
这项研究证实，液体活检可以加强现有检测技术对可治疗突变的检测，并改善患者的预后。由于液体活检对患者的侵入性更小，在组织活检不可行时，可能会成为患者唯一的选择，同时也是标准组织活检最合适的替代技术。
此外，突变可能在治疗过程中发生变化，因此患者可能会进行多次检查，而液体活检有效避免了活组织检查带来的不适与麻烦。
肺癌alk阳性有哪些靶向药？
非小细胞肺癌患者，无疑是靶向药物获益最大的癌症群体。虽然在非小细胞肺癌中egfr是最为常见的突变，但alk阳性的患者无疑也是幸运的。随着全新一代alk抑制剂劳拉替尼的震撼上市，其他alk抑制剂治疗后耐药的患者还可能获益，大大延长生存期！
截至目前，已经有三代alk抑制剂相继投入临床使用，包括第一代的克唑替尼、第二代的色瑞替尼、艾乐替尼、布格替尼及第三代的劳拉替尼。其中，针对alk突变的一代靶向药物克唑替尼在中国已经上市，且被纳入了医保，但是价格依然高昂。
在这篇最新的病例报告中，由于患者所使用的二代靶向药物布格替尼，以及三代靶向药物劳拉替尼均未在中国获批上市，故从印度购入（你懂得），效果可能存在影响。
靶向药轮番上阵，患者经历了什么？
报告中的这例患者（男性，71岁），在2013年8月被诊断为肺腺癌四期。原发灶免疫组化（ihc）检测以及ngs靶向测序结果显示：eml4-alk融合基因阳性，等位基因突变频率为5%。因此，选用克唑替尼进行初步治疗。
7次ctdna检测结果
克唑替尼治疗：
患者于2015年8月开始接受克唑替尼治疗，并获得了11个月的无进展生存期（pfs）。但是，好景不长，通过液体活检发现，患者出现了alk基因g1269a耐药突变，突变丰度为1%。因此，改用二代药物布格替尼针对g1269a驱动的耐药继续治疗。
布格替尼治疗：
自2016年8月起，患者以每日一次90mg的剂量，开始了二代靶向药物布格替尼的治疗。布格替尼的效果显而易见，治疗2个月后，患者病情稳定。g1269a的突变丰度急剧下降至检测不到的水平，eml4-alk融合基因的丰度也降至0.6%。
但是，肺癌细胞也获得了新的突变：alk基因的f1174l突变，丰度为1%，并在2017年1月患者骨转移和肝转移中成为显性突变（突变丰度6.8%）。
布格替尼治疗9个月的时间后，突变情况就更复杂了。不仅alk基因的f1174l突变丰度提高至8.7%，eml4-alk融合基因的丰度也提高到了8.5%。此外，还新出现了alk基因e1210k突变（7%）。
治疗过程中alk突变情况
劳拉替尼治疗：
癌症进展后患者在2017年4月改用劳拉替尼，以每日一次100mg的剂量进行治疗。3个月的劳拉替尼治疗为患者带来了部分缓解，到第四个月的时候，eml4-alk的丰度下降至1.1%，并获得9个月的无进展生存期。
这篇病例告诉了我们什么？
需要指出的是，在克唑替尼耐药的病例中，其中alk基因二次突变占据了差不多有45%，这些突变包括g1269r、f1174l、e1210k、l1196m、g1202r、d1203n和f1171t，其中l1196m是最常见的突变。
在这篇病例中，由于患者的肿瘤组织活检样本难以获得，因此临床医生通过7次连续的血样ctdna突变分析（利用ngs检测422个癌症相关基因），实现治疗紧密监控。
其中，所有耐药突变均通过液体活检ctdna样本测得，这再一次体现出了液体活检的重要性。在组织活检不可行时，液体活检可能会成为患者唯一的选择，成为标准组织活检最合适的替代技术。
此外，虽然不断的转换alk抑制剂给患者带来了明显的临床获益（总生存期已经达到了52个月），但是也造成了不同alk突变的积聚。在劳拉替尼治疗后，患者共积聚有8种对不同酪氨酸激酶抑制剂敏感的alk突变。
值得注意的是，医者还在血液样本的检测中发现患者存在有tp53基因突变，大约50%的肺癌患者都存在tp53基因突变。对于晚期非小细胞肺癌患者而言，non-disruptive的tp53突变甚至被认为是较短总生存期（os）的独立标志物，因此检测出tp53突变应格外注意。
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大约有5%的非小细胞肺癌患者（nsclc）存在间变性淋巴瘤激酶（alk）阳性。克唑替尼（crizotinib）是第一个被批准用于治疗alk阳性的alk抑制剂，但多数患者都会出现耐药后疾病进展，比如中枢神经系统（cns）病变，主要是因为药物无法有效渗透进入中枢神经系统。新一代alk抑制剂包括色瑞替尼（ceritinib）、艾乐替尼（alectinib）、布加替尼 （britinib）已经在颅内表现出更有效的抗肿瘤活性。布加替尼（britinib）是最新被美国食品和药物管理局（fda）批准使用的第二代alk抑制剂，批准的剂量为初始90毫克，每日一次,7天之后,调整为180毫克，每天一次。本案例中的alk阳性患者在进行克唑替尼治疗后出现中枢神经系统病变（颅内病灶），随后在接受高剂量布加替尼（britinib）治疗后病情仍未好转，但最终从alk第三代抑制剂劳拉替尼（ lorlatinib）治疗中获益。威号andbxy
确诊，化疗+克唑替尼
5月后脑转
2008年1月，一位42岁的男子被诊断为四期非小细胞肺癌（包括双肺结节、纵隔淋巴结病变、胸腔积液和肝脏病变，mri示脑转移阴性）。在进行alk检测前，他接受了化疗,方案为顺铂/培美曲塞/贝伐单抗;顺铂/ vinorelbine /西妥昔单抗;埃罗替尼及白蛋白-紫杉醇/西妥昔单抗。后续荧光原位杂交检测显示alk重排,于是接受了克唑替尼治疗（250毫克，每日两次），并表现出良好的疗效。在2011年4月，经过5个月的克唑替尼治疗后,mri提示有脑转移，但病人拒绝了脑部放射治疗。
更换二代布加替尼，
有效控制，维持近5年耐药
克唑替尼治疗一直持续到2012年6月,在发现胸部病灶扩大后，开始用布加替尼（britinib治疗）（剂量为240毫克，每天一次），表现出不错的疗效。经过4年多的布加替尼治疗,在2016年12月,因被怀疑有癫痫发作，予左乙拉西坦（levetiracetam）治疗（500毫克，每天2次），此时脑部mri没有显示新的病变。但左乙拉西坦最终因为副作用被迫停药。在接下来的几个月,他因3次癫痫发作被予以拉莫三嗪（lamotrigine）（100毫克，每天2次）和拉科酰胺（lacosamide）（50毫克，每日2次）治疗。
2017年5月,影像学显示有进展的中枢神经系统病变,随后lacosamide剂量增加到250毫克，每天2次，病人再次拒绝放射治疗或神经外科手术治疗。随后布加替尼增加至300毫克，每日1次。但2个月后发现颅内病灶疗效不佳，减少至最初的剂量。
更换三代劳拉替尼
用药1月，强势逆转
布加替尼最终停用并在2017年9月开始使用劳拉替尼（lorlatinib）治疗（100毫克，每日1次）。1个月后，中枢神经系统成像显示病灶减小了。
6个月之后显示病灶持续减小。在从布加替尼过渡到lorlatinib治疗后，他的系统性疾病保持稳定，甘油三酯水平仍正常但胆固醇升高至270mg / dl。
总结
克唑替尼耐药导致中枢神经系统病变的发生率很高，最新的一代alk抑制剂布加替尼已经被fda批准。在克唑替尼耐药后，布加替尼的无进展生存时间能达到16.7个月（建议剂量为180毫克）。颅内病灶客观缓解率（orr）达到67%和颅内病灶无进展生存时间为18.4个月。数据显示：大剂量布加替尼能产生更好的疗效。90毫克方案的疗效比180毫克差（cns 客观缓解率50% ：67%，cns无进展生存时间9.2个月：18.4个月）。劳拉替尼（lorlatinib）已经被证实是一种高效的第三代alk抑制剂，并有显着的中枢神经系统穿透能力。在最近的i/ii期试验研究中，劳拉替尼对一代二代耐药的alk阳性患者表现出良好的临床疗效，这些患者之前至少接受过一种alk抑制剂治疗，大多数都耐药并有中枢神经系统受累。在先前接受2次或更多alk抑制剂治疗的患者中，缓解率（orr）（可能包括中枢神经系统和外靶点病变的数据）为69%，颅内orr为68%。
这个案例展现出了劳拉替尼的潜在功效，它能作为布加替尼治疗后中枢神经系统病灶进展时的抢救治疗，表现出了良好的抗颅内肿瘤的活性，这可能是因为相对其他alk抑制剂而言，劳拉替尼能对其他alk抑制剂耐药的肿瘤突变有抑制作用，并有很强的渗透中枢神经系统的能力。
